El descubrimiento de PLD3

El descubrimiento de PLD3 fue gracias a un diseño mixto que incluía familias afectadas por la EA y una extensa cohorte de casos y controles. Cruchaga et al. (2014) obtuvieron WES de 14 familias americanas y encontraron que la variante p.V232M segregaba perfectamente con la enfermedad en 2 de las familias. Después de genotipar la variante en 5.000 casos y 6.400 controles, se corroboró que la variante estaba asociada con la enfermedad y que duplicaba (OR=2.12) el riesgo de desarrollar la enfermedad a los portadores. Cruchaga et al. (2014) además re-secuenciaron el gen en otros 2.000 casos y controles, y observaron que otras variantes, aparte de p.V232M, participaban en la patogenicidad de PLD3, tanto en americanos de origen europeo, como americanos de origen africano. Estudios funcionales in vitro en nuestro laboratorio encontraron que la co-expresión de PLD3 con APP reduce los niveles de Aβ extracelular y que PLD3 se expresa en grandes cantidades en neuronas del hipocampo, córtex enthortinal y córtex frontal.

Wetzel-Smith et al. (2014) identificaron una variante en el gen UNC5C (rs137875858, p.T835M) combinando datos de WES, WGS y análisis de desequilibrio en una extensa familia europea con historia de Alzhéimer. La variante fue validada en 8.000 afectados por EA y 98.000 controles de 4 cohortes diferentes, revelando que la variante incrementa 2.15 veces el riesgo de padecer EA. La proteína codificada por UNC5C está relacionada con la señal apoptótica de las células. Desde la identificación de PLD3 y UNC5C como nuevos genes para la EA, varios proyectos están enfocados en usar este diseño experimental 

Adicionalmente, las últimas tecnologías de secuenciación están ayudando a estudiar en profundidad todas esas regiones genéticas identificadas en los GWAS, con el objetivo último de identificar las variantes y genes funcionales implicadas en la EA. Estos estudios ya han conseguido identificar variantes funcionales como en el caso de los genes ABCA7 (del-Aguila & Fernández et al., 2015) y SORL1 (Fernández et al. 2016). Una vez que identificadas las variantes funcionales, la comunidad científica puede elaborar modelos celulares y animales para estudiar el impacto de estas variantes en vías metabólicas que se saben que están implicadas en la EA, así como identificar nuevas vías metabólicas.

Que la enfermedad de Alzheimer es genéticamente compleja es un hecho constatado por su larga historia y los muchos estudios realizados en la materia. Los estudios de GWAs fueron ciertamente informativos; pero la cantidad de información y tecnología de la que disponemos hoy en día nos coloca en una situación de ventaja sin precedentes para el descubrimiento de nuevas variantes y genes involucrados en la patología del Alzhéimer. Es probable que estos nuevos estudios revelen la existencia de nuevas variantes raras, altamente penetrantes, que nos permitan finalmente esclarecer la red metabólica del Alzhéimer y con las cuales podamos diseñar dianas terapéuticas.

Referencias
Cruchaga C, et al. Rare coding variants in the phospholipase D3 gene confer risk for Alzheimer’s disease. Nature. 2014 Jan 23;505(7484):550-4. doi: 10.1038/nature12825.

Wetzel-Smith MK, et al. A rare mutation in UNC5C predisposes to late-onset Alzheimer’s disease and increases neuronal cell death. Nat Med. 2014 Dec;20(12):1452-7. doi: 10.1038/nm.3736.

Del-Aguila JL, et al. Role of ABCA7 loss-of-function variant in Alzheimer’s disease: a replication study in European-Americans. Alzheimers Res Ther. 2015 Dec 10;7(1):73. doi: 10.1186/s13195-015-0154-x.

Fernández MV, et al. SORL1 variants across Alzheimer’s disease European American cohorts. Eur J Hum Genet. 2016 Sep 21. doi: 10.1038/ejhg.2016.122.