AVANCES / ESTUDIO GENÉTICO DEL ALZHEIMER

En los últimos años y gracias también a los nuevos avances en las tecnologías de secuenciación de DNA, gran parte de los estudios genéticos en la EA están enfocados en la identificación de variantes raras (aquellas con una frecuencia del alelo menor por debajo al 5%), pero con un efecto mayor para el riesgo de desarrollar la EA. Las nuevas tecnologías de secuenciación nos permiten examinar todas las variantes genéticas localizadas en las regiones codificantes (Whole-Exome Sequencing) o en todo el genoma (Whole Genome Sequencing).

 No obstante, dada su baja frecuencia, la detección de estas variantes también presenta sus retos, para los cuales diferentes diseños y métodos estadísticos se han desarrollado. Por un lado, los muestreos tratan de maximizar la eficiencia de asociación usando grandes tamaños poblacionales de fenotipos bien caracterizados, se contrastan fenotipos extremos o se analizan familias con varios afectados por la condición. Por otro lado, se han desarrollado métodos estadísticos que, en vez de mirar el efecto de cada variante por separado, analizan el efecto combinado de todas las variantes de riesgo dentro de un gen. Mediante este tipo de análisis nuestro laboratorio y otros han descubierto nuevos genes asociados a la enfermedad (TREM2, Guerreiro et al. 2013; UNC5C, Wetzel-Smith et al. 2014; AKAP9, Logue et al. 2014; PLD3, Cruchaga et al. 2014), con grandes efectos (OR ~2). 

Este tipo de descubrimientos ofrece la ventaja de que se puede proceder directamente al análisis funcional de estas variantes y evaluar su efecto en el metabolismo de Aβ, u otras de las vías metabólicas asociadas con la enfermedad. Sin embargo, dada la baja frecuencia de este tipo de variantes, es necesario usar nuevos diseños experimentales que aumenten las posibilidades de encontrar estas variantes. Así mismo, su efecto debe ser replicado en otras poblaciones para confirmar su implicancia real en el conjunto de la enfermedad.

En 2013, dos grupos independientes identificaron una variante genética (p.R47H) en el TREM2que aumenta el riesgo de desarrollar Alzhéimer entre dos y tres veces (Guerreiro et al. 2013; Jonsson et al. 2013). Estudios posteriores identificaron otras variantes genéticas de riesgo en TREM2 (Jin et al. 2015). TREM2 se ha estudiado ampliamente por su implicación en la respuesta inflamatoria e inmune, pero hasta 2013 nunca se había estudiado cuál era la función de TREM2en el cerebro. La identificación de este gen ha puesto la atención de los grupos de investigación en entender la función de TREM2 en el cerebro en particular, pero también el papel de la inflamación y la respuesta inmune en la EA en general. Este es un buen ejemplo de cómo los estudios genéticos ayudan a entender los procesos patológicos detrás de la enfermedad de Alzheimer.

Referencias: 

Maria Victoria Fernández^1,2, Carlos Cruchaga^*,1,2 1Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA; ²Hope Center for Neurological Disorders, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA;

}Jin SC, et al. TREM2 is associated with increased risk for Alzheimer’s disease in African Americans. Mol Neurodegener. 2015 Apr 10;10:19. doi: 10.1186/s13024-015-0016-9.

Jonsson T, et al. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):107-16. doi: 10.1056/NEJMoa1211103.

Guerreiro R, et al. TREM2 variants in Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):117-27. doi:10.1056/NEJMoa1211851.