DIAGNÓSTICO / IMPLICACIONES GENÉTICAS

La enfermedad de Alzheimer se diagnostica mayoritariamente en personas entre 75 y 80 años. No obstante, su espectro de aparición es muy amplio dándose casos en edades muy tempranas (por debajo de los 65 años). Estos casos tan precoces suelen presentar un gran componente genético, con varios afectados en la familia a edades similares, y donde la enfermedad se transmite con un patrón de segregación dominante (Karch & Goate, 2015). Estudios genéticos de desequilibrio de ligamiento en este tipo de familias han revelado que los afectados de Alzhéimer son portadores de variantes genéticas en uno de estos tres genes, APP, PSEN1 o PSEN2, que interfieren en el procesamiento normal de la proteína Aβ y causan la patología observada (Karch & Goate, 2015). La identificación de tres genes asociados con la enfermedad fue un primer indicativo de que la EA es una enfermedad compleja y multigénica. No obstante, estos casos familiares tan solo representan el 1% de los afectados por la enfermedad, y la mayoría de afectados por Alzhéimer no suelen presentar variaciones en estos genes (Bettens et al. 2013).

El único gen que se ha asociado de forma constante con la enfermedad es el gen APOE; se sabe que ser portador del alelo 4 incrementa las posibilidades de una persona de padecer Alzheimer entre 3-8 veces; siendo dependiente de dosis y edad (Karch & Goate, 2015). No obstante, los estudios indican que el componente hereditario del Alzheimer llega al 60-80% por lo que varios factores de riesgo quedan por ser descubiertos (Ridge et al. 2016).

Bajo la hipótesis de que una enfermedad común debe estar condicionada al efecto de variantes comunes (aquellas con una frecuencia alélica del alelo menor por encima del 5%), estudios de asociación del genoma completo (GWAs) han identificado hasta 20 loci que incrementan el riesgo de una persona de padecer EA (Lambert et al. 2013). Estos estudios fueron importantes porque sugirieron nuevas rutas metabólicas que pueden estar alteradas en la EA, como por ejemplo, metabolismo de lípidos, respuesta inflamatoria y endocitosis. Sin embargo, a pesar del gran éxito informativo de los GWAs, este tipo de estudios presentan ciertas limitaciones. Uno de los mayores problemas de los GWAS es que no se identifican genes concretos sino regiones cromosómicas que a veces contienen decenas de genes. El segundo mayor problema es que el efecto sobre el riesgo de desarrollar la enfermad de estas variantes comunes es bastante bajo. Normalmente, estas variantes únicamente aumentan el riesgo un 10-20%. Por lo tanto, estos dos problemas hacen que sea muy difícil caracterizar estos resultados desde un punto de vista funcional, usando modelos celulares y animales.

Referentes:

Lambert JC, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1452-8. doi: 10.1038/ng.2802.Ridge PG, et al. Assessment of the genetic variance of late-onset Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2016 May;41:200.e13-20. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.02.024.